以下(xià)文章來源于動脈新醫藥
新冠疫情的爆發帶火(huǒ)了mRNA疫苗賽道，2021年至2022年新冠mRNA疫苗的收入已超過500億美元，上遊市場近100億美元。長期來看，除了新冠疫苗，mRNA技術在腫瘤疫苗、基因編輯、CAR T細胞治療、蛋白(bái)替代療法及其他傳染病預防性疫苗領域都已經逐步成熟，陸續有産品落地。得益于mRNA疫苗、mRNA藥物(wù)開(kāi)發周期短、生(shēng)産工(gōng)藝容易放(fàng)大(dà)等優勢，mRNA已成爲近年來生(shēng)物(wù)醫藥領域的研發熱點。
下(xià)遊市場爆發往往推動上遊市場需求，mRNA領域的爆發卻凸顯出中(zhōng)國上遊儲備技術的不成熟，因爲目前國産mRNA産品的核心加帽元件仍舊(jiù)依賴進口。無論是mRNA疫苗還是mRNA藥物(wù)，其關鍵原材料都是核苷酸，而其中(zhōng)具有高技術壁壘的核心元件“加帽核苷酸原料”和“修飾核苷酸”在原材料成本中(zhōng)占比超過40%~50%。
目前，全球擁有高端加帽原料（Clean Cap）化合物(wù)知(zhī)識産權的公司隻有美國Trilink公司一(yī)家，國内mRNA企業如果想要基于新一(yī)代加帽技術進行相關産品開(kāi)發，上遊原料供應則隻能依賴進口。高端加帽原料的制備工(gōng)藝複雜(zá)，每克價格高達100萬元，高昂的成本給國内mRNA疫苗和藥物(wù)企業設置了巨大(dà)的研發壁壘，成爲了制約我(wǒ)國mRNA疫苗和藥物(wù)相關領域發展的“卡脖子”技術。
爲了實現mRNA行業自上而下(xià)的全産業鏈替代，使中(zhōng)國mRNA産業發展自主可控，恒諾康醫藥自主開(kāi)發國産替代的共轉錄加帽原料産品，團隊成員(yuán)憑借自身在核苷酸領域30餘年的積累，以及數月的潛心開(kāi)發，公司優化了三磷酸合成工(gōng)藝，并最終在2022年開(kāi)發了系列mRNA疫苗和藥物(wù)核苷三磷酸原料，涉及NTPs、PseudoUTP（假尿嘧啶）、N1-Me-pseudoUTP、Modified NTPs、ARCA、以及專利第三代共轉錄加帽原料LZCap。
恒諾康醫藥即廣州市恒諾康醫藥科技有限公司，成立于2013年，是一(yī)家臨床階段的新藥研發公司，公司開(kāi)發的創新藥物(wù)包括新型抗病毒、抗纖維化、抗腫瘤以及中(zhōng)樞神經系統藥物(wù)等，旗下(xià)進展最快的管線1類抗流感創新藥已在美國完成Ⅰ期臨床試驗，治療非特發性肺纖維化的1類新藥在美國完成Ⅰa期臨床試驗，治療帕金森(sēn)的2.1類長效藥物(wù)也已經申報IND。目前，公司在新藥專利方面已經獲得15項相關發明專利授權。
值得一(yī)提的是，在疫情爆發後，恒諾康醫藥新設了“抗疫”相關管線，其中(zhōng)爲了滿足下(xià)遊mRNA相關産品的開(kāi)發，公司還自主搭建了核苷三磷酸合成與服務平台，以最具競争力的質量和價格爲全球生(shēng)物(wù)制藥、疫苗、診斷以及細胞與基因治療公司提供優質的高端核苷酸産品及服務，包括mRNA疫苗及藥物(wù)原料 (LZCap、PseudoUTP、 NTPs、ARCA)、分(fēn)子診斷試劑原料（熒光标記核苷三磷酸、生(shēng)物(wù)素标記核苷三磷酸、dNTPs)、核酸測序原料（熒光标記核苷三磷酸、dNTPs)等産品。
恒諾康基于平台技術，優化了假尿苷三磷酸（N1-Me-PseudoUTP）的合成工(gōng)藝，N1-Me-PseudoUTP可用于代替常規的UTP，可以減少生(shēng)成mRNA免疫原性，提高mRNA的表達；在mRNA體(tǐ)外(wài)轉錄的過程中(zhōng)使用N1-Me-PseudoUTP，在進入體(tǐ)内時，可以避免先天免疫傳感器的識别，從而阻止TLR3、TLR7、TLR8、RIG-I和其他先天免疫傳感器的激活，從而減少IFN1、IL-6和TNF-α的産生(shēng)，降低免疫刺激，提高mRNA疫苗和藥物(wù)的安全性。BioNTech 與Moderna已上市的新冠疫苗都使用了修飾核苷酸假尿嘧啶。恒諾康還自主開(kāi)發了全新結構的加帽原料LZCap，能夠提升mRNA加帽率高達95%以上，提高mRNA的穩定性并顯著提高蛋白(bái)表達量。
什麽是“共轉錄加帽”？恒諾康醫藥助力mRNA開(kāi)發工(gōng)藝簡化、成本降低 轉錄是DNA生(shēng)成RNA的過程。在這個過程中(zhōng)，會先以DNA爲模闆生(shēng)成未成熟的premature RNA，再經過細胞核内一(yī)系列的後轉錄修飾，形成成熟的mRNA。mRNA是後續翻譯氨基酸形成蛋白(bái)質的模闆。 成熟mRNA包含5個結構：5' 帽子結構（5' cap）、5' 非翻譯區（5' UTR）、編碼抗原的開(kāi)放(fàng)閱讀框、3' 非翻譯區（3' UTR）和一(yī)個PolyA尾。其中(zhōng)，帽子結構對mRNA來說至關重要。帽子結構不僅可以調節mRNA的剪切成熟，幫助RNA轉錄産物(wù)穿過核膜的選擇性孔道，而且還能保護mRNA不被核酸外(wài)切酶降解，與翻譯起始因子蛋白(bái)協同工(gōng)作，招募核糖體(tǐ)，并協助核糖體(tǐ)與mRNA結合，使翻譯開(kāi)始。 所以，在開(kāi)發mRNA産品時，體(tǐ)外(wài)修飾過程變得十分(fēn)關鍵，mRNA疫苗或者藥物(wù)需要形成帽子結構，才能在體(tǐ)内穩定表達。不過傳統的體(tǐ)外(wài)修飾mRNA方法主要基于酶加帽法，以dsDNA作爲模闆，經過轉錄形成未加帽的mRNA，再經酶促反應成爲mature的帶帽mRNA。 不過這種方法的弊端在于，使用牛痘病毒的加帽酶價格昂貴，酶促成本高。另外(wài)，由于酶加帽引入了額外(wài)的蛋白(bái)，導緻制備工(gōng)藝複雜(zá)，需多次純化，增加了QA/QC檢測項。而新一(yī)代的“共轉錄加帽”則是利用帽類似物(wù)直接進行體(tǐ)外(wài)轉錄生(shēng)成帶帽結構的mRNA，實現了“一(yī)鍋法”mRNA制備,工(gōng)藝流程簡便，也可迅速提升mRNA疫苗和藥物(wù)的産能。 據悉，BioNTech上市的新冠疫苗BNT162b2正是采用了共轉錄加帽工(gōng)藝。但是該工(gōng)藝由于涉及高昂的專利費(fèi)，國産廠商(shāng)急需一(yī)款能夠避開(kāi)專利壁壘去(qù)實現“共轉錄加帽”的國産替代方法。恒諾康醫藥則成爲了肩負起這個“重擔”的人，公司基于核苷修飾經驗和核苷三磷酸産業化工(gōng)藝，研究開(kāi)發了新一(yī)代核苷酸加帽原料。 恒諾康醫藥創始人張健存介紹，公司開(kāi)發的核苷酸酸加帽原料“LZCap”對标海外(wài)CleanCap，可以滿足“一(yī)鍋法”mRNA制備，達到比Clean Cap更高的mRNA産率和蛋白(bái)表達量。LZCap是一(yī)種帽狀三聚體(tǐ)，通過化學合成的方式生(shēng)成帶cap1結構的帽子，體(tǐ)外(wài)共轉錄加入LZCap可以産生(shēng)天然的Cap1結構的mRNA，将mRNA加帽效率提高到了95%以上，爲傳統加帽方法低效率（ARCA）或酶成本高的問題提供了新的解決方案。 目前公司正在擴建2200㎡專業GMP設施、生(shēng)産體(tǐ)系和分(fēn)析質量體(tǐ)系，以确保多公斤級Batch産能。 雙輪驅動，自主研發抗病毒及神經系統疾病新藥，4條管線完成IND 除了“共轉錄加帽”産品，恒諾康醫藥在發展的近十年時間裏，還建立了包含小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)設計和合成、綜合分(fēn)析質量以及制劑研究、藥代和nonGLP安全評估、原料藥工(gōng)藝和GMP-like工(gōng)藝開(kāi)發及生(shēng)産的四大(dà)技術平台，并有多個項目進入臨床和臨床前研究階段： ▲ 恒諾康醫藥臨床管線進度（截圖自官網） 從創新藥自主研發，到攻克技術壁壘自主生(shēng)産國産“共轉錄加帽”産品，恒諾康醫藥緊跟市場需求變化，“兩條腿”走路、雙輪驅動企業發展，不僅提供mRNA上遊技術原料，還布局豐富的創新藥管線，爲人類健康提供更好的解決方案。 據悉，恒諾康醫藥即将完成pre-B輪融資(zī)，募集資(zī)金将加速公司旗下(xià)創新藥管線的推進，以及核酸原料基地的建設等。
